井蛙内科開業医/診療録(2)

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2008年 12月 05日

骨粗鬆症とビスフォスフォネートの選択

Japan Medicineの記事で勉強しました。

Interview 国立長寿医療センター機能回復診療部 原田敦部長に聞く
骨密度と既往歴でビスフォスフォネート選択が第一
骨粗鬆症の治療戦略目標戦略は大腿骨頸部骨折の減少
 骨粗鬆症は高齢女性の大腿骨頸部骨折を誘発するリスクが高く、高齢者介護の基本的課題として、今後の関心が高まる疾病だ。治療戦略は大腿骨頸部骨折の発生リスクを減らす予防的戦略が中心となるが、薬剤に関してはグレードを3つに分類したガイドラインが周知されている。国立長寿医療センター機能回復診療部の原田敦部長に、薬物治療を中心に最近の治療戦略を聞いた。

—骨粗鬆症治療の基本的な現状は。

原田氏 治療薬の選択は、治療の目的をいかに効率よく、また有害事象なく使うかということが戦略の基本となります。骨粗鬆症薬の場合に目標となるのは、例えば血圧や高脂血症が脳梗塞や心筋梗塞の予防的治療であるように、高齢期の骨折予防ということになります。

 高齢期骨折予防も脳梗塞や心筋梗塞が同じ梗塞でも部位が違うように、骨粗鬆症も骨折の部位によって重症度が違います。大腿骨頸部骨折という骨折が最も重症な骨折ですが、これは80代と90代の女性に多く、男性も90代の男性で増えている傾向が見られます。

 この骨折発生は5年ごとに調査が行われていますが、高齢者の数が増えているだけでなく、発症する頻度も高まっています。2002年調査では11万7900人ですが、07年には16万人を超えた。予防的戦略としては大腿骨頸部骨折を減らすということが基本的戦略になります。

骨折歴、骨密度で治療薬選択

 高齢前期、60代からに多い骨疾病としては背椎骨折があるのですが、これは75歳を超えると減ってきます。

 その意味では75歳を超えた女性には大腿骨頸部骨折の予防が第一。薬物治療としては、<表>に示されたグレードAのうち前2つのビスフォスフォネート製剤になります。

 大腿骨頸部骨折を予防することを当面の目標とすると、年齢と性を考えて骨密度を測定し、グレードAを選択する。

 患者背景については骨密度の測定と、臨床的リスクとして、骨折歴があるということが非常に大きな要素となる。75歳以上の人がいたら、骨密度を測って若い人の80%程度になっているかどうか、それに手首などの骨折経験があるということになると、当該の患者さんは骨粗鬆症と診断できます。

 ちょっとしたことで転んだりしても骨折リスクは非常に高い。こういう患者さんは事情が許す限り、積極的な治療、グレードAの薬物投与に踏み切ります。

 そういう目標が立ったら、アレンドロネート、リセドロネートというこの2つの第2世代ビスフォスフォネート製剤を使います。エビデンスもしっかりしているし、やはりこの2剤を使うことが第1選択です。

—重視すべきは。

原田氏 現状では第1には骨密度測定を行うことにしています。それもリスクの高い大腿骨頸部の骨密度を重視します。

 手首や腰椎といったところで測定すると密度にずれがあります。ただこの測定手法の普及度は低くて、一般の開業医の先生では測ることができる環境はありません。

 施設が限られますから、正確に測ることを重視するならそういう施設への紹介が予防的側面からは大きな因子となります。第2はやはり既往歴。持ち上げただけで手首を骨折したとか、非常にリスクは高い。

 骨密度が若い時の70%程度で、既往歴があるという場合は「重症骨粗鬆症」となります。その場合は、仮に年齢が60代であっても、グレードAのうちのビスフォスフォネート系薬剤を処方することになります。

 2剤のうちのどちらを使うかは、その患者さんの状態によります。胃腸障害があることや、コンプライアンスの問題などを考慮します。この2剤のいいところは、週1回服用製剤だということです。

 週1回、朝すぐに水で服用し、30分間は横にならないことという決まりがありますが、長期で服用回数が長いとコンプライアンスの問題が出ますが、週1回であればそのリスクは低いといえます。

難しいコンプライアンス上の課題

—留意すべき問題点は。

原田氏 骨粗鬆症治療の薬物治療の隘路(あいろ)としては、患者さんが非常に高齢だということです。リスクの高い女性は75歳以上で、中には認知症の方もいるし、治療への理解が低い傾向にあります。

 そうした中で、最近、米国で発表された2つの論文で、ゾレドロン酸の年1回静注が効果があるという報告があります。コンプライアンス面からいうと、こうした薬物療法開発に期待はあります。

 基本的には、薬物治療戦略は骨密度測定を検診などできちんと行い、既往歴を加えてビスフォスフォネート製剤の投与を行えば、骨粗鬆症は減ります。実際、カナダ、フィンランドではこうして減り始めています。日本でもそうした診断の体制を充実することが前提になる。

 数年前の調査では、臨床医の骨折手術後のビスフォスフォネート処方は27%程度、その1年後では10%という調査結果がありました。しかし現在では、薬物治療に関するガイドラインも普及しています。臨床医の間でもビスフォスフォネート製剤の使用に関する理解は進んできています。

寝たきりリスクを回避するメリット

 グレードAのうち、塩酸ラロキシフェンは脊椎骨折のケースのように比較的若い年齢層のリスクに対して、使いやすく積極的に使用します。

 グレードCのうち、女性ホルモンは大腿骨頸部骨折に関してはエビデンスとしては本来グレードAとなるものですが、子宮がん、乳がん、脳梗塞などの有害事象リスクが高いので、使われません。カルシウム製剤に関しては、一昨年からあまり使いすぎるとかえって骨粗鬆症リスクを増やすという論文が相次いで報告されています。欧米と日本ではカルシウムの推奨摂取量が違いますので、あまり心配することはないし、カルシウム製剤と活性型ビタミンD3を併用することは一定の効果はあるとされています。基本的に日本人のカルシウム摂取量はまだ少ないですから、摂取を増やそうという機運を阻害する必要はないといえるのではないでしょうか。カルシウム摂取量の課題については、国内の専門家間ではこれからの論議になります。


■治療薬剤の推奨の強さ
 総合評価
アレンドロネート       グレードA
リセドロネート        グレードA
塩酸ラロキシフェン グレードA
活性型ビタミンD3製剤   グレードB
ビタミンK2製剤       グレードB
カルシトニン製剤      グレードB
カルシウム製剤       グレードC
女性ホルモン製剤      グレードC


http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/jiho/200810/series4.html
出典 Japan Medicine 2008.10.31
版権 じほう社

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by wellfrog2 | 2008-12-05 00:02
2008年 11月 10日

頭痛と腰痛と「うつ病」

反復する頭痛と腰痛  
うつ病の有無のチェックを

シャリテ病院(ベルリン)心身リハビリテーション研究グループのMichael Linden教授は「疼痛とうつ病は言わば双生児のような関係にあるため,患者が身体的疼痛を訴えている場合に,うつ病の鑑別診断を行うことは有用である」とBoehringer Ingelheim社とLilly社の共同記者会見で指摘した。
 
うつ病の症状が顕著であればあるほど,身体面でも多くの診断が下される。
こうした関連は,とりわけ腰痛,頭痛,頸部痛として現れるびまん性の疼痛に当てはまる。
うつ病患者に疼痛が認められる場合,抗うつ薬への反応は不良で,寛解も遅れがちである。
 
うつ病と身体的疼痛との密接な関係については,うつ病患者4,513例を対象とした前向き観察試験PAinful physical symptoms in Depressed patients:RElation to treatment outcomes in clinical practice(PADRE)からも明らかである。同試験では,参加者の88%が臨床的に著しい疼痛を有しており,40%が疼痛のために就労不能であった。
 
うつ病と疼痛は,セロトニンとノルアドレナリンの調節異常という点で神経生物学的に共通している。したがって,選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)のduloxetine(CymbaltaR)など双方の伝達物質に対して作用する抗うつ薬の使用が望ましいと考えられている。
これにより,治療開始時点から心身両面の症状を軽減することが可能になるという。

出典 Medical Tribune 2008.11.6
版権 メディカル・トリビューン社

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by wellfrog2 | 2008-11-10 00:25
2008年 09月 06日

ACCORD,ADVANCEから学ぶもの その1(1/2)

2型糖尿病の厳格な血糖管理,積極的な多因子介入の在り方を考える
―ACCORD,ADVANCEから学ぶもの―

今年の米国糖尿病学会学術集会にて,ACCORD※1,ADVANCE※2という2 つの大規模臨床試験の結果が相次いで報告された。
ともにハイリスクな糖尿病患者を対象に,従来の目標値よりも低いHbA1C値を目指す「厳格血糖管理」による血管合併症抑制効果を検討した試験だったが,その結果は大方の期待を裏切り,有意な大血管障害予防効果を証明できずに終わった。
ACCORD試験に至っては,厳格血糖管理群の死亡率が通常血糖管理群を上回るという衝撃的な幕切れとなった。
これらの結果をどう解釈し,これからの診療にどのように生かせばよいのか―。
厳格血糖管理による血管合併症抑制を検討するわが国発の大規模試験J-DOIT3 にも参加する東京医科大学糖尿病代謝内分泌内科の三輪隆講師と,糖尿病専門クリニックで常時1,000人以上の患者の血糖管理を担う船山内科の船山秀昭院長に話を聞いた。
※1 ACCORD : Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
※2 ADVANCE : Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation

ACCORD,ADVANCEの結果をどのように解釈するか
血糖降下療法による血管合併症抑制効果を検討した英国のUKPDSやわが国の熊本スタディでは,血糖降下に伴い細小血管障害の抑制が得られることが,明らかにされている。
特に熊本スタディでは,HbA1C値6.5%を境に細小血管障害が増加することが明らかになり(図1),今日の治療目標値設定の根拠となった。
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一方,大血管障害の抑制効果については,いずれの試験においても証明されなかった。
しかし,UKP-DSでは「厳格な」血糖管理が行われた患者群でさえ,10年間の観察期間中の平均HbA1C値は7.0%と決して良好ではなかった。
また,110例という小規模集団で行われた熊本スタディでは,大血管障害のイベント発生自体が少なく,有意差を検出するには無理があった。
したがって,十分な検出力を持つ規模の試験において,より低いHbA1Cを保つことができれば,大血管障害についても抑制効果が明確になるのではないかとの期 待が残った。ACCORDとADVANCEは,そうした期待のなかで実施された()。
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「6.5%が低すぎた」のではなく,下げ方が問題か
両試験は,いずれもハイリスクの2型糖尿病患者を対象とし,ACCORDは米国とカナダの77施設から1万251例が,ADVANCEはアジア・オセアニア・欧州・北米の20か国215施設から1万1,140例が登録された。
厳格血糖管理群の目標HbA1C値はACCORDが6.0%未満,ADVANCEが6.5%未満で,予定追跡期間はともに5年であった。 
ところが今年2月,ACCORDの厳格血糖管理群における総死亡率および心血管死亡率が通常血糖管理群を有意に上回ることが明らかとなり,同試験は期間満了を待たずに打ち切りとなった。
平均追跡期間は3.4年,到達HbA1C値は厳格血糖管理群6.4%,通常血糖管理群7.5%(いずれも中央値)であった。
総死亡と心血管死のハザード比(HR)は,総死亡が1.22〔95%信頼区間(CI)1.01~1.46〕,心血管死が1.35(95%CI 1.04~1.76)であり,厳格血糖管理群でのリスク上昇はいずれも有意であった(それぞれP= 0.04,P=0.02)。
また,一次エンドポイントである非致死的心筋梗塞と非致死的脳卒中,心血管死を合わせた複合エンドポイントに有意差は見られず(HR 0.90,95%CI 0.78~1.04),大血管障害の抑制効果は認められなかった。
 
一方,ADVANCEは予定された追跡期間を完遂。到達HbA1C値は,厳格血糖管理群が6.4%,通常血糖管理群が7.0%(いずれも中央値)であり,前者において大血管障害と細小血管障害を合わせた複合エンドポイントの有意な抑制が認められた(HR 0.90,95%CI 0.82~0.98,P=0.01)。
しかし,そのほとんどは腎症を中心とする細小血管障害の抑制に基づくものであり,大血管障害を単独で見た場合は,やはり有意な抑制は認められなかった。
 
今回の両試験,ことにACCORDの結果は,より厳格な血糖管理を是とする昨今のすう勢に水を差す形となった。
しかし,三輪講師は「この結果をもって『糖尿病患者に対する厳格な血糖管理は不要』と短絡的に考えるべきではない」と指摘する。
死亡率の増加を来した理由が,「目標として設定されたHbA1C値が低すぎた」のか,あるいは「血糖を低下させるプロセスに問題があったのか」が明らかではないからだ。
そして同講師は,後者の可能性が高いと考えている。
 
その理由の1つとして挙げられるのは,血糖降下速度の速さである。
ACCORDの厳格血糖管理群では,最初の4か月でHbA1C値が1.4%も低下している(図2)。
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個々の患者で見た場合,この程度の低下は決して無理な数字ではないが,5,000人の中央値をこれだけ下げるとなれば,相当強力な薬物的介入が必要であろうことは想像に難くない。
実際,厳格血糖管理群では77%の患者にインスリンが使用され,経口血糖降下薬も3~4剤が併用されていた。
加えて,体重が3.4年間で平均3.5kgも増加していたことからは,食事療法や運動療法という,糖尿病にとっては,より基本的で重要な介入が十分に行われていなかった可能性もうかがえる。
すなわち,非薬物療法を徹底せずに,薬物療法で「力任せ」に血糖低下を図ったことによって生じたなんらかのひずみが,総死亡および心血管死亡を増加させる呼び水となったのではないか,と同講師は推測している。
出典 Medical Tribune 2008.8.28
版権 メディカル・トリビューン社

<関連サイト>ACCORD試験とADVANCE試験
http://wellfrog2.exblog.jp/8857687
ADVANCE試験・血糖管理アームの成績
http://wellfrog2.exblog.jp/8342365

<自遊時間>
最近、「特定保健指導」の説明会に職員に聴きに行ってもらいました。
「とてもややこしくて個人開業医では無理です。通常の診療に支障が出ます。そして何より手間の割に報酬が少ないです」。
そんな答えを職員から貰いました。
特定保健指導(動機づけ支援、積極的支援)実施機関として登録していましたが、日ごろから特定健診の問題点や矛盾点が気になる者として早速取り消しの手続きをしました。
医師会と支払い基金への電話連絡(後日書類が郵送されてくる)。
取り消し手続きはごく簡単そうです。

患者さんからも「検査項目が減ったしややこしいだけ」という声をしきりに聞きます。
この前などは「こんなのは先生が、やる仕事ではない」とまでいわれてしまいました。
来年は受診者が大幅に減りそうです。

内科医ですので、特定健診はこのまま続けるつもりですが、特定保健指導のために自信をもって紹介する医療機関が周囲にありません。
大病院はもちろん参加していません。
外科出身の先生で実施をしているようですが、こちらも内科医としてのプライドがあります。
特定保健指導の対象者には自分で医療機関を探してもらうつもりです。

来年以降は「特定保健指導実施医療機関」が減って大量の「特定保健指導難民」が出そうです。
これは私の単なる予想です。

読んでいただいてありがとうございます。
コメントお待ちしています。
他にもブログがあります。
ふくろう医者の診察室http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
(一般の方または患者さん向き)
葦の髄から循環器の世界をのぞくhttp://blog.m3.com/reed/
(循環器科関係の専門的な内容)
井蛙内科開業医/診療録http://wellfrog.exblog.jp/
(内科関係の専門的な内容)

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by wellfrog2 | 2008-09-06 00:08